گزارش یک مورد انسولینوما

 دکتر مهدی فرزادنیا[1]- دکتر ناصر طیبی میبدی[2]- دکتر سکینه عموئیان²-

دکتر مصطفی مهرابی[3]- دکتر فاطمه حیدری[4]

 

چکیده

انسولینوما شایعترین تومور سلول جزایر لانگرهانس است و اغلب در محل تنه و دم پانکراس می‌باشد. این تومور، در بیشتر موارد اسپورادیک می‌باشد؛ اما ممکن است همراه با سندرم تومورهای متعدد اندوکرین نوع 1 (MEN1) نیز مشاهده شود. در بیشتر از 90% موارد خوش‌خیم است. تعیین محل قبل از عمل به وسیله رادیوگرافی ممکن است مشکل باشد. لمس حین عمل و اولتراسونوگرافی روش استاندارد طلایی برای تشخیص می‌باشد. بیمار گزارش‌شده مرد 27 ساله‌ای با سابقه حملات مکرّر، ضعف و تعریق، سردرد، کاهش هوشیاری و افزایش وزن می‌باشد. قند خون ناشتای وی mg/dL 40 و نسبت انسولین به گلوکز بین 57/0تا 76/0 بود. سی‌تی‌اسکن شکم توموری را در پانکراس نشان نداد. بیمار لاپاراتومی شد و توموری در ناحیه سر پانکراس لمس گردید که برداشته شد. طبق یافته‌های بالینی و ریزبینی، برای آن تشخیص انسولینوما مطرح گردید. هدف از گزارش این مورد آشنایی بیشتر با این تومور نادر و روش رسیدن به تشخیص با توجه به روشهای آزمایشگاهی می‌باشد.

کلید واژه‌ها: پانکراس؛ تومورهای اندوکرین؛ انسولینوما؛ هیپوگلیسمی

افق دانش؛ مجله دانشکده علوم پزشکی و خدمات بهداشتی، درمانی گناباد (دوره 12؛ شماره 1؛ سال 1385)

 

مقدمه

تومورهای اندوکرین پانکراس به طور کلی با عنوان تومور سلول جزیره‌ای [**] نامیده می‌شوند. این تومورها نادر هستند و به دو گروه با عملکرد و بدون عملکرد تقسیم می‌شوند. انسولینوما شایعترین نئوپلاسم اندوکرین پانکراس با میزان بروز سالیانه 1 تا 4 در میلیون است و اغلب اسپورادیک و در بیشتر موارد در بالغین مشاهده می‌شود (1)؛ اولین بار در سال 1935 و توسط Whipple Frantz شرح داده شد (2).

حملات مکرّر هیپوگلیسمی با نشانه‌های عمدتاً نرولوژیک، تظاهر معمول این تومور است. علائم و نشانه‌ها بویژه در شروع، ممکن است حداقل باشد و مشکل تشخیصی ایجاد نماید یا به صورت تظاهرات عصبی- روانی، قلبی عروقی یا گوارشی بروز نماید. علائم غیراختصاصی و اغلب غیرمعمول در فواصل نامنظم، منجر به تأخیر در تشخیص و گاهی تشخیص اشتباه آن به عنوان یک اختلال عصبی یا روانی می‌شود (3).

تشخیص با ظنّ قوی بالینی و با اثبات هیپوگلیسمی ناشتا که به دنبال تجویز گلوکز بهبود می‌یابد، داده می‌شود. با اثبات افزایش سطح انسولین سرم و نسبت انسولین به گلوکز و سرانجام جراحی و تشخیص با میکروسکوپ تأیید می‌گردد.

گزارشاتی از انسولینوما در ایران وجود دارد که در مجلات داخلی به چاپ رسیده است. در اهواز عالمشاه، دو مورد انسولینومای خوش‌خیم را در طی دو سال به دلیل تظاهرات بالینی متفاوت و تشخیص اولیه تأخیری گزارش نمود (4). ذاکری و فلاح نیز موردی از انسولینوما در مردی 27 ساله که به علت تشنج مکرّر و کاهش سطح هوشیاری مراجعه نموده بود را معرفی کردند (5)؛ مورد دیگری از هیپوگلیسمی ناشی از انسولینوما توسط دلشاد در همدان گزارش شد (6). در همه این مقالات بر تشخیص صحیح و سریع و نیز درمان بموقع جهت جلوگیری از عوارص عصبی- روانی تأکید شده است.

هدف از گزارش این مورد کمک به شناخت بیشتر این تومور نادر، تظاهرات غیر معمول آن و رسیدن به تشخیص به کمک روشهای آزمایشگاهی می‌باشد.

معرفی بیمار

در تاریخ 10/10/1383 مردی 27 ساله به بخش جراحی بیمارستان امام رضا (ع) وابسته به دانشگاه علوم پزشکی مشهد مراجعه نمود؛ وی با سابقه حملات مکرّر، سردرد، تاری دید، تعریق شبانه و سپس کاهش هوشیاری و کندی حرکات از سه سال قبل به پزشک مراجعه کرده و با احتمال صرع مورد بررسی قرار گرفته بود؛ این بیمار در طی یک سال 20 کیلوگرم افزایش وزن پیدا کرده بود. علائم عمدتاً به دنبال حالت ناشتا ایجاد شده بود و بیمار سابقه‌ مصرف داروهای هیپوگلسمیک یا تزریق انسولین نداشت. در معاینه فیزیکی به جز ظاهر برافروخته، از نظر عمومی و سیستمیک طبیعی بود و معاینه شکمی توده قابل لمسی را نشان نداد. قند خون ناشتا قبل از عمل بین 30 تا 40 میلیگرم درصد و سطح انسولین سرم به روش رادیوایمونواسی Iu/mL23 بود و نسبت انسولین به گلوکز در حالت ناشتا بین 57/0تا 76/0  بود. در سونوگرافی به دلیل چربی زیرجلدی بررسی پانکراس مقدور نبود. سی‌تی‌اسکن شکم با کنتراست خوراکی و تزریقی پانکراس طبیعی و برای بیمار لیپوماتوز پریتوئن گزارش گردید. بیمار تحت لاپاراتومی قرار گرفت و توموری در قسمت سر پانکراس لمس شد که جراحی گردید.

در درشت‌بینی قسمتی از بافت پانکراس به ابعاد 1*5/1*2 سانتیمتر،  در برش دارای توموری به قطر 5/1 سانتیمتر به رنگ صورتی متمایل به قهوه‌ای مشاهده شد. در بررسی ریزبینی در مجاورت بافت طبیعی پانکراس، تکثیر تومورال توپر و محصور به کپسول، متشکل از آشیانه‌هایی از سلول‌های یک شکل با هسته‌های گرد و کروماتین ظریف، برخی با هستک واضح و سیتوپلاسم متوسط اسیدوفیل و گرانولر در زمینه استرومای ظریف پرعروق مشاهده گردید (شکلهای 1 و 2)؛ همچنین در رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی به عمل آمده از نظرکروموگرانین و انولاز اختصاصی نرون (نشانگرهای پان اندوکرین)، سیتوپلاسم سلول‌های نئوپلازیک رنگ‌پذیری مثبت نشان دادند (شکل 3) که با توجه به بالا بودن سطح انسولین ناشتا و نیز نسبت انسولین به گلوکز برای بیمار تشخیص Islet Cell Tumour Compatible with Insulinoma مطرح گردید

بحث

هیپوگلیسمی سندرمی است که در آن بیمار علائمی را تجربه می‌کند که ناشی از افت خودبه‌خودی غلظت گلوکز پلاسما است و با تعریق، اضطراب، لرزش، احساس گرمی، تپش قلب، تهوع، سرگیجه، سوزش و گزگز و مورمور، گیجی، خستگی، اختلال در تکلّم، سردرد، عدم تمرکز، گرسنگی، تاری دید، خواب‌آلودگی و ضعف همراه است. گلوکز پلاسما، قبل از ایجاد نشانه‌های هیپوگلیسمی، در مردان mg/dL55< و در زنان mg/dL35< می‌باشد (2).

تشخیص هیپوگلیسمی نیاز به وجود هر سه جزء تریادویپل در بیمار می‌باشد که عبارتند از (7،2،1):

1- نشانه‌های هیپوگلیسمی که خودبه خود ایجاد شده

2- غلظت گلوکز پلاسما mg/dL50<

3- بهبود علائم با تجویز گلوکز

علل هیپوگلیسمی شامل (2):

1- انسولینوما که علت کلاسیک هیپوگلیسمی است.

2- تومور مترشحه عامل رشد شبه انسولین[††]

3- هیپوگلیسمی ساختگی[‡‡] که ناشی از مصرف انسولین یا قرصهای هیپوگلیسمیک است.

تومورهای اندوکرین پانکراس به طور کلی با عنوان تومور سلول جزیره‌ای نامیده می‌شوند. این تومورها نادر و
برای تشخیص به میزان بالایی از شک و شناخت نیازمند می‌باشند و به دو گروه با عملکرد و بدون عملکرد تقسیم می‌شوند.

انواع با عملکرد اغلب علائم اختصاصی دارند و در مرحله زودرس‌تری تشخیص داده می‌شوند (8)؛ اما احتمالاً تمام این تومورها از سلول‌های چند ظرفیتی اولیه مجاری منشأ می‌گیرند و از خود جزایر و درصد کمی از نئوپلاسم‌های پانکراس را تشکیل می‌دهند. بروز آن در بیشتر موارد در بالغین بوده؛ اگر چه تعداد کمی در کودکان و حتی شیرخواران تازه متولد شده نیز گزارش شده است (1).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

شکل1- پرولیفراسیون نئوپلازیک محصوربه کپسول با طرح سولید (بزرگنمایی 10*؛ رنگ‌آمیزی H&E)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

شکل 3- مثبت شدن گرانول‌های سیتوپلاسمی با شاخص کروموگرانین در سلول‌های نئوپلازیک (بزرگنمایی 40*؛ رنگ‌آمیزی IHC)

از شایعترین آنها می‌توان به گاسترینوما و انسولینوما اشاره کرد (10،9). میزان بروز انسولینوما تقریباً به میزان 4 در میلیون در سال می‌باشد (12،11).

انسولینوما تقریباً به طور انحصاری در پانکراس قرار دارد (13). تنها در 2% موارد در نواحی مجاور از قبیل دیواره دئودنوم مشاهده می‌شود. تک‌گیر است و تنها در تعداد کمی از موارد (کمتر از 10%) با سندرم نئوپلازی متعدد آندوکرین (MEN 1) همراه می‌باشد (13،1). بیش از 90% تومورهای سلول بتا منفردند و در حدود 70% موارد اندازه آنها 5/1 سانتیمتر یا کمتر است. شایعترین محل در تنه و دم پانکراس است که دارای مقادیر بیشتری از جزایر لانگرهانس می‌باشد (1).

از نظر بالینی تریادویپل مشخصه این تومورها می‌باشد. در برخی از موارد علائم غیراختصاصی و گاهی عجیب و غریب دیده می‌شود که باعث تأخیر در تشخیص و اغلب تشخیص اشتباه به عنوان یک اختلال عصبی یا روانی می‌گردد (3). شایعترین اختلال عصبی در هنگام تظاهر به صورت گیجی است و با گذشت زمان اغما، نقایص حرکتی یا تشنج ممکن است ایجاد شود (14). گزارشاتی از همراهی انسولینوما با سندرم زولینگرالیسون (15) و نیز توبروس اسکلروز (16) وجود دارد؛ همچنین یک مورد انسولینوما در خانمی 18 ساله در همراهی با سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با سابقة شش ماهه از آمنوره و هیپرآندروژنیسم گزارش شده است که با برداشتن تومور علائم بیمار نیز از بین رفته است (17).

تشخیص انسولینوما بر اساس اثبات سطح پایین گلوکز سرم (در مردان mg/dL55< و در زنان mg/dl35>) می‌باشد. حدود 80% از مبتلایان به انسولینوما سطح بحرانی را بعد از 24 ساعت ناشتا توأم با ورزش و بیشتر از 95% بعد از 48 ساعت ناشتا همراه با ورزش نشان می‌دهند (2).

مشکل اساسی در تشخیص هیپوگلیسمی، گرفتن نمونه از بیمار در زمان بروز علائم است که بندرت قابل انجام می‌باشد. اندازه‌گیری گلوکز در منزل نیز در سطح هیپوگلیسمیک از ارزش چندانی برخوردار نمی‌باشد. یک راه، آموزش دادن به بیمار یا اعضای خانواده وی برای گرفتن نمونه خون در حین بروز علائم می‌باشد؛ در غیر این صورت باید در حالی که بیمار تحت نظر است، برای وی حالت هیپوگلسمیک ایجاد گردد. بهترین روش، ناشتا نگه داشتن بیمار به مدت 72 ساعت می‌باشد (18).

از طرفی تشخیص و شناسایی ترشح نامتناسب انسولین با سطح µIu /L15> (مقادیر طبیعی بین µIu/L 25-2 می‌باشد) و سطح پروانسولین L/pmol40> (مقادیر طبیعی با آنتی‌بادی منوکلونال برابر pmol/L 6/2-2 است) نیز می‌تواند در تأیید تشخیص کمک‌کننده باشد (19). تجویز داخل وریدی تولبوتامید و اندازه‌گیری سطح در گردش انسولین روش مفیدی برای تشخیص می‌باشد (1).

با این حال این یافته‌ها ممکن است در استفاده پنهانی سولفونیل اوره خوراکی نیز ایجاد شود؛ بنابراین برای ردّ این احتمال، غربالگری سرم برای این عوامل ممکن است ضرورت یابد (18).

روش انتخابی بررسی سطح انسولین در مایعات بیولوژیک، رادیوایمنواسی (RIA) است. بعد از 8 ساعت ناشتا mL5 خون از بیمار گرفته و از سرم یا پلاسمای آن استفاده می‌شود. در صورتی که لازم باشد، آنالیز روی پلاسما صورت گیرد، مادة ضدّ انعقاد بایستی هپارین باشد و از اتیلن دی‌آمین تترااستیک اسید استفاده نشود؛ زیرا سبب افزایش کاذب سطح انسولین می‌شود. همولیز نیز باعث افزایش کاذب سطح انسولین می‌گردد.

غلظت انسولین در فرد سالم، طبیعی و غیرچاق بعد از یک شب ناشتا µIu/mL25-2 است. سطح انسولین ناشتا در فرد چاق دیابتی بالاتر و در ورزشکاران پایین می‌باشد (18).

در بیشتر بیماران دیابتی که با انسولین درمان می‌شوند، در طی چند ماه ممکن است آنتی‌بادی بر علیه انسولین ایجاد شود که با نتایج RIA انسولین از طریق رقابت با آنتی‌بادی‌های مورد استفاده در روش اندازه‌گیری تداخل می‌نماید. تجویز اخیر مواد رادیوایزوتوپ از جمله عوامل تداخل‌کننده در روش RIA است.

داروهایی که سبب افزایش سطح انسولین می‌شوند شامل: کورتیکواستروئیدها، لوودوپا و قرصهای ضدبارداری خوراکی است؛ غذاخوردن نیز سبب افزایش سطح انسولین می‌شود.

سایر علل افزایش انسولین شامل انسولینوما، آکرومگالی در اثر افزایش هورمون رشد و سندرم کوشینگ در اثر افزایش تولید کورتیزول که محرک انسولین است و نیزعدم تحمل به گلوکز یا فروکتوز می‌باشد (20).

نسبت انسولین به گلوکز در حالت ناشتا مهمترین معیار تشخیص انسولینوما است. این نسبت در افراد طبیعی همیشه 4/0< و در مبتلایان به انسولینوما 1> می‌باشد (3).

جهت افزایش حساسیت و اختصاصیت این آزمون، نسبت انسولین به گلوکز تصحیح شده [§§] را پیشنهاد نموده‌اند. مقدار بالای 50 پیشنهادکننده انسولینوما می‌باشد (20).

100* انسولین سرم mg/dL 30 - گلوکز سرم

AR=

 

 

 

اندازه‌گیری پپتید C به وسیله برخی از مؤلفین برای ردّ احتمال تزریق انسولین خارجی توصیه شده است. در مبتلایان به انسولینوما غلظت پپتید C همراه با سطوح بالای انسولین افزایش می‌یابد؛ اما در تجویز انسولین خارجی اگر چه سطح انسولین ممکن است بالا باشد، اما غلظت پپتید C افزایش نمی‌یابد (3). سطح سرمی ناشتا در افراد سالم بین  ng/mL  89/1-78/0 است.

در یک بررسی روی 45 بیمار، ترکیبی از غلظت سه شاخص یعنی انسولین، پپتید C و بتا هیدروکسی بوتیرات به عنوان مؤثرترین روش برای تشخیص بیوشیمیایی هیپوگلسیمی ناشی از انسولینوما پیشنهاد شده است (21).

تشخیص بالینی تومورهای بدون عملکرد، اغلب با تأخیر همراه بوده و بیماران تمایل دارند که با تومورهای پیشرفته (اندازه cm5<) که به راحتی به وسیله روشهای تصویربرداری معمولی قابل لوکالیزه کردن است، تظاهر یابند؛ از سوی دیگر علائم تومورهای با عملکرد معمولاً در اوایل سیر بیماری بروز می‌نماید؛ به همین دلیل شناسایی قبل از عمل این تومورهای کوچک تولیدکننده هورمون (cm2<) را مشکل می‌نماید (22).

مؤثرترین روش برای شناسایی قبل از عمل، روشهای تصویربرداری ترکیبی شامل سی‌تی‌اسکن با برشهای نازک[***] و سونوگرافی اندوسکوپیک می‌باشد (23)؛ سایر روشها شامل نمونه‌گیری از ورید پورت (حساسیت 94%) و لمس حین عمل (حساسیت 2/98%) است (24).

از نظر ماکروسکوپی، تومورهای پرسلول ظاهر مشابه طحال یا گره لنفی محتقن با رنگ متمایل به صورتی دارند و کپسول واضحی ندارند. در تعداد کمی از موارد عمدتاً کیستیک هستند که احتمالاً ثانویه و به عنوان یک تغییر دژنراتیو است و باید آن را از تومورهای اندوکرین که به طور نادر از تومور کیستیک موسینوز منشأ می‌گیرند، افتراق داد (1).

از نظر میکروسکوپی معمولاً از سلول‌های کوچک و نسبتاً یک شکل با هسته‌های مرکزی و سیتوپلاسم اسیدوفیل و یا آمفوفیل با گرانولاسیون ریز تشکیل می‌شوند؛ اما بزرگی هسته و سایر تغییرات نیز شایع هستند. بسته به طرح رشد به انواع توپر، رشته‌ای[†††]، غددی (گلاندولار) و غیراختصاصی تقسیم می‌شوند (1). این الگوهای رشد با نوع سلول منشأ ارتباط دارند؛ به طوری که تومورهای عمدتاً رشته‌ای، اغلب از نوع سلول آلفا یا بتا هستند و انواع غددی اغلب از سلول‌های G یا VIP تشکیل می‌شوند.

تومورهای توپر که بیشتر موارد را شامل می‌شوند، از هر نوع سلول می‌توانند تشکیل شوند.

استرومای تومورهای اندوکرین پانکراس بسیار پر عروق است و در برخی موارد، مواد هیالن فراوان، سلول‌های توموری را به آشیانه‌های مجزا تقسیم می‌نمایند و آمیلوید بویژه در نئوپلاسم‌های مترشحه انسولین ممکن است مشاهده شود و نمای کریستالوئید ایجاد نماید که با عنوان پلی‌پپتید آمیلوئید جزیره‌ای[‡‡‡] نامیده می‌شود. با وجود همه این موارد، تشخیص دقیق نوع سلولی تومور تنها به وسیله ریزبینی معمولی ممکن نمی‌باشد و به یافته‌های بالینی یا یافته‌های فراساختاری نیاز است.

ویژگیهای غیرمعمول این تومورها شامل تولید موسین، پیگمان تیره ناشی از گرانول‌های نوع لیپوفوشین، تغییر سلول روشن، واکوئولیزاسیون در اثر تجمع لیپیدسیتوپلاسمی، تغییر انکوسیتیک، تشکیل اجسام ساموما، ویژگی رابدوئید و تغییر شکل سارکوماتوئید می‌باشد (1).

از نظر ایمونوهیستوشیمی برای نشانگرهای اپی‌تلیال (کراتین 7)، نشانگرهای پان اندوکرین (NSE، کرموگرانین B|A، سیناپتوفیزین) و بسته به نوع سلول برای انواع خاص هورمون‌های پپتیدی (انسولین، گلوکاگون، سوماتواستاتین و پلی‌پپتید پانکراس) رنگ‌پذیری دارند (1). در انسولینوما واکنش برای انسولین اگر چه معمولاً به میزان کمتر از طبیعی وجود دارد؛ در حدود نیمی از موارد نیز رنگ‌پذیری منتشر برای پروانسولین مشاهده می‌شود. تومورهای سلول بتا نسبت به سایر انواع، واکنش کمتری برای کروموگرانین نشان می‌دهند. تولید کروموگرانین و سایر مواد ممکن است به افزایش سطح سرمی منجر گردد که در تشخیص کمک‌کننده است (25،1).

از نظر فراساختاری گرانول‌های مترشحه با مرکز متراکم به طور ثابت وجود دارند. اما مواد کریستالوئید که در سلول طبیعی مشاهده می‌شود، همیشه وجود ندارد. پپتید دیگری که اغلب در تومورهای سلول بتا دیده می‌شود، آمیلین است.

بیش از 90% انسولینوما خوش‌خیم و تنها 7%-10% تومورهای سلول بتا بدخیم هستند (26،1). انواع بدخیم با سابقه بالینی کوتاهتر و هیپوگلیسمی شدیدتر همراه هستند. مرفولوژی و پلوئیدی DNA پیشگویی‌کننده‌های مناسب رفتار تومور نمی‌باشند. ویژگیهای مرفولوژیک مرتبط با رفتار تومور شامل اندازه، انتشار خارج پانکراسی، تهاجم عروقی، فعالیت میتوزی و درجه رنگ‌آمیزی با Ki-67 می‌باشد (27،1).

تعیین خوش‌خیم یا بدخیمی تومورهای بدون عملکرد مشکل و علائم بیماران غیراختصاصی است؛ اما در این گروه، میزان بدخیمی بالا و تنگی مجرای اصلی پانکراس در پانکراتوگرام پیشنهادکننده بدخیمی است (28).

حدود نیمی از تومورهای اندوکرین پانکراس طرح انوپلوئید دارند؛ بنابراین تمایز انواع خوش‌خیم از بدخیم زیاد ممکن نیست؛ اگر چه به نظر می‌رسد که در گروه بدخیم با سیر تهاجمی‌تر در ارتباط باشد (1).

از نظر ژنتیکی الگوی غیر یکنواخت دارند اما شیوع بالایی از حذف در 12q22 پیشنهادکننده یک ژن سرکوبگر تومور در این ناحیه می‌باشد (29)؛ همچنین از دست دادن بازوی بلند کروموزوم 6 (q6) در انسولینومای بدخیم گزارش شده است (1).

نئوپلاسم‌های خارج پانکراس بندرت ممکن است در اثر تولید عامل رشد شبه انسولین II با هیپوگلیسمی همراه باشند و در تشخیص افتراقی با انسولینوما قرار گیرند. نمونه‌های آن شامل کارسینوم سلول کبد، نئوپلاسم‌های مزانشیمی از قبیل لیومیوسارکوم، همانژیوپری‌سیتوم و فیبروسارکوم هستند؛ اما بیشتر موارد در اثر تومورهای خوش‌خیم و بدخیم فیبروز منفرد، بیشتر در پلور یا خلف صفاق ایجاد می‌شوند.

درمان این تومورها جراحی است. اگر تشخیص هیپرانسولینسیم مسجل باشد و بررسی جراحی قادر به شناسایی محل دقیق تومور نباشد. پانکراتکتومی ساب توتال اندیکاسیون دارد (1).

برداشت به طریقه لاپاروسکوپیک روش مطمئن و ساده‌ای برای تومورهای جسم و دم پانکراس گزارش شده است اما به کار بردن آن برای تومورهای سر پانکراس نیاز به بررسی بیشتری دارد (30).